Вифенд 200 мг №1 пор.д/р-ра д/ин.в/в флак.

Вифенд 200 мг №1 пор.д/р-ра д/ин.в/в флак.
Цены в аптеках
Кенесары 47:
0 тг.
Рыскулбекова 16/3:
0 тг.
Жирентаева 2:
0 тг.
Мусрепова 4/1:
0 тг.
Производитель: Pfizer S.A. (Франция)
Наличие: Нет в наличии

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

ВИФЕНД®

 

Торговое название

ВИФЕНД®

 

Международное непатентованное название

Вориконазол

 

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой 50мг, 200мг.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200мг.

 

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - вориконазол, 50 мг и 200 мг;

вспомогательные вещества: ядро- лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат; оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (E171), лактозы моногидрат, глицерола триацетат.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий содержит

активное вещество -  вориконазол 200 мг;

вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBECD).

 

Описание

Таблетки 50 мг – белые или почти белые, стандартные круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “VOR50” на другой.

Таблетки 200 мг – белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, для приема внутрь, покрытые оболочкой, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “VOR200” на другой.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий - лиофилизат белого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные

Код АТС J02АС03

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При внутривенном или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются через 1 – 2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется в спинномозговой жидкости.

Вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченных метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в эффект вориконазола. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного внутривенного и перорального применения меченного вориконазола примерно 80% и 83% радиоактивной дозы соответственно обнаруживают в моче. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и внутривенного применения. Терминальный период полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный период полувыведения не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакодинамика

Вифенд® – это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия Вифенда® связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Вифенд® обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candida spр. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C.glabrata и C.albicans), обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Аspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A.niger, A. nidulans, Candida spp., включая C.albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P.marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность Вифенда® в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях Вифенда® от 0,05 до 2 мкг/мл.

Выявлена активность Вифенда® в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое ее значение неизвестно.

                       

Показания к применению

- инвазивный аспергиллез

- тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая C.krusei), устойчивые к флуконазолу

- кандидемия у пациентов без нейтропении

- кандидоз пищевода, вызванный C. albicans, у больных с иммунодефицитом

- тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp.

- тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам

- профилактика “прорывных” грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза).

 

Способ  применения и дозы

Таблетки, покрытые оболочкой

Вифенд® в таблетках, покрытых оболочкой, следует принимать внутрь по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Перед внутривенной инфузией порошок Вифенда® следует растворить и развести (см. раздел Инструкции по применению).

Раствор для инфузий не рекомендуется для болюсного введения.

Вифенд® рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1 – 2 ч.

Перед началом терапии необходимо скоррегировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Применение у взрослых

Назначение Вифенда® внутривенно или внутрь следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

 

 

Внутривенно

Внутрь

 

Пациенты с массой тела 40 кг и более

Пациенты с массой тела менее 40 кг

Насыщающая доза – все показания (первые 24 ч)

6 мг/кг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч)

400 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч)

200 мг каждые 12 ч (в течение первых 24 ч)

 

Поддерживающая

доза (после первых

24 ч) Профилактика прорывных инфекций

 

3 мг/кг каждые 12 ч

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

 

Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции, устойчивые к флуконазолу,

инвазивный аспергиллез,

инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium, другие серьезные плесневые

 

 

 

 

 

инфекции

 

4 мг/кг каждые 12 ч

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

 

Кандидемия у пациентов без нейтропении

3-4мг/кг каждые 12 часов

200мг каждые 12 часов

100мг каждые 12 часов

Кандидоз пищевода, вызванный C. albicans, у больных с иммунодефицитом

 

Нет рекомендаций

200 мг каждые 12 ч

100 мг каждые 12 ч

 

 

Подбор дозы

Таблетки, покрытые оболочкой

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч внутрь. У больных с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена до 150 мг каждые 12 ч внутрь.

Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, то ее снижают ступенями по 50 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь (или 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно применять с Вифендом®, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рифабутин можно применять с Вифендом®, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг).

Если Вифенд® применяется вместе с эфавиренцом, то поддерживающая доза Вифенда ® должна быть увеличена до 400мг каждые 12 часов.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч внутривенно. Если пациенты не переносят препарат в этой более высокой дозе, то внутривенную дозу снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Рифабутин и фенитоин можно применять одновременно с Вифендом®, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Применение у пожилых людей

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Применение у больных с нарушением функции почек

Таблетки, покрытые оболочкой

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику Вифенда® при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы Вифенда® для приема внутрь у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента препарата – сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBECD). Таким больным Вифенд® следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его внутривенное введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием Вифенда® внутрь.

Вифенд® выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин.

Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы Вифенда® и не требует ее коррекции. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Применение у больных с нарушением функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности “печеночных” трансаминаз (АЛТ, АСТ), коррекция дозы не требуется. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать cтандартную ударную дозу Вифенда®, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Больным с выраженным нарушением функции печени Вифенд® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск. У больных с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Применение у детей

Безопасность и эффективность Вифенда® у детей в возрасте менее 2 лет не установлены. В связи с этим Вифенд® не рекомендуется назначать детям младше 2 лет.

Опыт применения у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимальных дозировок. Однако в фармакокинетических исследованиях у детей Вифенд® применяли по следующим схемам.

Дети в возрасте от 2 до <12 лет:

 

 

Внутривенно

Внутрь

Насыщающая доза

Не рекомендуется

Поддерживающая доза

7 мг/кг 2 раза в день

200мг два раза в день

 

 

Если ребенок не переносит препарат в дозе 7мг/кг два раза в день внутривенно, то дозу можно снизить до 4мг/кг два раза в день.

Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.

Подростки в возрасте от 12 до 16 лет: препарат дозируют так же, как у взрослых.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий

Вифенд® выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10мг/мл Вифенда®. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже). В конечном итоге получают раствор Вифенда®, содержащий 0,5 – 5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата Вифенда® 10 мг/мл

 

Масса тела (кг)

Объемы концентрата Вифенда® (10 мг/мл), необходимые для приготовления:

Доза 3 мг/кг (число флаконов)

Доза 4 мг/кг (число флаконов)

Доза 6 мг/кг (число флаконов)

30

9.0 мл (1)

12 мл (1)

18 мл (1)

35

10.5 мл (1)

14 мл (1)

21 мл (2)

40

12.0 мл (1)

16 мл (1)

24 мл (2)

45

13.5 мл (1)

18 мл (1)

27 мл (2)

50

15.0 мл (1)

20 мл (1)

30 мл (2)

55

16.5 мл (1)

22 мл (2)

33 мл (2)

60

18.0 мл (1)

24 мл (2)

36 мл (2)

65

19.5 мл (1)

26 мл (2)

39 мл (2)

70

21.0 мл (2)

28 мл (2)

42 мл (3)

75

22.5 мл (2)

30 мл (2)

45 мл (3)

80

24.0 мл (2)

32 мл (2)

48 мл (3)

85

25.5 мл (2)

34 мл (2)

51 мл (3)

90

27.0 мл (2)

36 мл (2)

54 мл (3)

95

28.5 мл (2)

38 мл (2)

57 мл (3)

100

30.0 мл (2)

40 мл (2)

60 мл (3)

 

Вифенд® представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Его можно хранить не более 24 ч

при температуре от 2°C до 8°C в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях.

Концентрат можно разводить следующими растворами:

0,9% раствор хлорида натрия для внутривенного введения

Сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения

5 % раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения

5 % раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения

5 % раствор глюкозы для внутривенного введения

5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для внутривенного введения

0,45 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения

5 % раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения.

Совместимость Вифенда® с другими растворами помимо указанных выше не известна.

 

Побочные действия

- лихорадка, периферические отеки

- ознобы, астения, боль в груди, реакции/воспаление в месте введения, гриппоподобный синдром

- снижение АД, тромбофлебит, флебит

- предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия

- наджелудочковая тахикардия, полная атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков

- тошнота, рвота, диарея, боль в животе, запор

- повышение показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-ГТ, ЛДГ, билирубин), желтуха, хейлит, холестаз

- холецистит, холелитиаз, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит

- псевдомембранозный колит, печеночная кома

- недостаточность коры надпочечников

- гипертиреоз, гипотиреоз

- тромбоцитопения, анемия (в том числе макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения

- лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения

- лимфангиит

- гипокалиемия, гипогликемия

- гиперхолестеринемия

- боль в спине

- артрит

- головная боль, головокружение, галлюцинации, спутанность, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии

- атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипостезия, нистагм, головокружение, обморок

- синдром Гиенна-Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдром, бессонница, энцефалопатия, сонливость во время инфузии

- респираторный дистресс синдром, отек легких, синусит

- аллергические реакции, анафилактоидные реакции, сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь, кожные реакции фоточувствительности, алопеция, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура, токсический эпидермальный некролиз, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема, псевдопорфирия

- зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветного зрения, фотофобия)

- блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, нарушение вкусового восприятия, диплопия

- снижение слуха, звон в ушах

- кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва

- повышение креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия

- повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит

- некроз канальцев почек

 

Противопоказания

- гиперчувствительность к вориконазолу или любым компонентам препарата

- одновременное применение Вифенда® и субстратов CYP3A4 – терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида или хинидина

- одновременное применение Вифенда® и сиролимуса

- одновременное применение Вифенда® с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например, фенобарбиталом)

- одновременное применение Вифенда® с высокими дозами ритонавира (400мг и выше два раза в день)

- одновременное применение алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина), являющихся субстратами CYP3A4.

 

- одновременное применение Вифенда® и зверобоя

- детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность у детей в возрасте менее 2 лет не установлены).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая хроническая почечная недостаточность (при парентеральном введении).

Повышенная чувствительность к другим препаратам – производным азолов.

 

Лекарственные взаимодействия

Влияние других препаратов на фармакокинетику Вифенда®

Вифенд® метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций Вифенда® в плазме.

Уровни Вифенда® в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими препаратами:

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax (максимальную концентрацию в плазме) и AUCτ Вифенда® на 93% и 96% соответственно. Одновременное применение Вифенда® и рифампицина противопоказано.

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал), вероятно, значительно снижают концентрации Вифенда® в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение Вифенда® с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется: циметидин, ранитидин, антибиотики группы макролидов (эритромицин и азитромицин).

Действие Вифенда® на другие препараты

Вифенд ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим Вифенд® может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Взаимодействие с Вифендом® может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

Циклоспорин (субстрат CYP3A4): у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, Вифенд® повышает Cmax и AUCτ циклоспорина по крайней мере на 13% и 70% соответственно. При назначении Вифенда® больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вифенда® необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (субстрат CYP3A4): Вифенд® повышает Cmax и AUCτ (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении Вифенда® больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вифенда® необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Метадон (субстрат CYP3A4): Повторный прием Вифенда® внутрь (400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней) повышал Cmax и AUC фармакологически активного R-метадона на 31% (90% ДИ: 22%, 40%) и 47% (90% ДИ: 38%, 57%), соответственно, у лиц, получающих поддерживающую дозу метадона (30-100 мг однократно в сутки).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4): одновременное применение Вифенда® и альфетанила повышало AUC однократно введенного альфетанила в 6 раз. При одновременном назначении с Вифендом® необходимо решить вопрос о снижении дозы альфетанила и других опиатов короткого действия со сходным с альфетанилом строением и метаболизирующихся  CYP3A4 (например, суфентанил).

Фентанил (субстрат CYP3A4): одновременное применение Вифенда® (400 мг каждые 12 часов в 1-й день, затем 200 мг каждые 12 часов на 2-й день) с внутривенным фентанилом (5 µг/кг) приводило к повышению средней AUC0-∞ фентанила в 1.4 раза (в пределах  1.12-1.60 раз).  При одновременном назначении Вифенда® и фентанила рекомендуется расширенный и частый контроль пациентов на предмет подавления дыхательной функции и других побочных эффектов, связанных с фентанилом, при необходимости доза фентанила должна быть снижена.

Оксикодон (субстрат CYP3A4): одновременное назначение нескольких доз Вифенда® внутрь (400 мг каждые 12 часов на 1 день с последующими пятью приемами 200 мг каждые 12 часов на 2-4 дни) с однократным приемом 10 мг орального оксикодона на 3 день приводило к повышению средней Cмакс и AUC0–∞ оксикодона в 1.7 раз (в пределах 1.4- 2.2 раз) и в 3.6 раза (в пределах 2.7- 5.6 раза), соответственно. Средний период полувыведения оксикодона также повышался в 2 раза (в пределах 1.4-2.5 раза). Снижение дозы оксикодона может потребоваться при терапии Вифендом® во избежание побочных эффектов, связанных с опиоидами. Рекомендуется расширенный и частый контроль на предмет побочных эффектов, связанных с оксикодоном и другими опиатами длительного действия, метаболизирующихся CYP3A4.

Варфарин (субстрат CYP2C9): одновременное применение Вифенда® (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и Вифенда® рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вифенд® может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают Вифенд®, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вифенд® может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

Статины (субстраты CYP3A4): Вифенд® ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим Вифенд® может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): хотя в клинических исследованиях взаимодействие не изучалось, Вифенд® ингибирует метаболизм мидазолама (микросомы печени человека). В связи с этим Вифенд® может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта.

При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): Вифенд® может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Вифенд® повышал Cmax и AUC ибупрофена (400 мг однократно) на 20% и 100%, соответственно.  Вифенд® повышал Cмакс и AUC диклофенака (50 мг однократно) на 114% и 78%, соответственно.

Рекомендуется частый контроль на побочные явления и токсичность, связанные с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Одновременное применение Вифенда® со следующими препаратами противопоказано:

одновременное применение Вифенда® с субстратами CYP3A4: терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином противопоказано, так как повышение их концентрации в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

Сиролимус (субстрат CYP3A4): Вифенд® повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556 % и 1014 % соответственно. Одновременное применение Вифенда® и сиролимуса противопоказано.

Алкалоиды спорыньи (субстраты CYP3A4): Вифенд® может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с Вифендом® противопоказано.

При одновременном применении Вифенда® со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется.

Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вифенд® повышает Cmax и AUCτ преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вифенд® не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCτ дигоксина (0,25 мг один раз в сутки).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вифенд® не оказывает влияния на Cmax и AUCτ микофеноловой кислоты (1 г однократно).

Эфавиренц (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы [индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4]): Стандартные дозы Вифенда® и стандартные дозы эфавиренца не должны назначаться одновременно. У здоровых лиц эфавиренц (400 мг орально однократно в сутки) снижал стабильные Cmax и AUCt  Вифенда® в среднем на 61% и 77% соответственно. Вифенд® в стабильном состоянии (400 мг орально каждые 12 часов 1 день, затем 200 мг орально каждые 12 часов в течение 8 дней) снижал стабильные Cmax и AUCt  эфавиренца в среднем на 38% и 44%, соответственно у тех же лиц.

Прием Вифенда® в дозе 300 мг дважды в сутки в сочетании с  низкой дозой эфавиренца (300 мг однократно в сутки) не приводил к достаточному воздействию Вифенда®.

После одновременного назначения Вифенда® 400 мг дважды в сутки с эфавиренцом 300 мг орально однократно в сутки у здоровых лиц AUCτ Вифенда® снижалась на 7 % и Cmax повышалась на 23 %, по сравнению с монотерапией Вифендом® 200 мг дважды в сутки. AUCτ эфавиренца повышалась на 17 % и Cmax была эквивалентна при сравнении с монотерапией эфавиренцом 600 мг однократно в сутки. Эти различия не считаются клинически значимыми.

При одновременном назначении Вифенда® с эфавиренцом поддерживающая доза Вифенда® должна быть повышена до 400 мг дважды в сутки, а доза эфавиренца должна быть снижена на 50%, например, до 300 мг однократно в сутки. При прекращении лечения Вифендом® необходимо вернуться к исходной дозе эфавиренца.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): одновременного применения Вифенда® и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCτ Вифенда® на 49% и 69% соответственно. Вифенд® (400 мг два раза в сутки) повышает Cmax и AUCτ фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с Вифендом® рекомендуется тщательное мониторирование уровней фенитоина в плазме. Фенитоин можно применять совместно с Вифендом®, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Рифабутин (индуктор CYP450): рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCτ Вифенда® (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина Cmax и AUCτ Вифенда в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении Вифенда® по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении Вифенда® в дозе 400 мг два раза в сутки Cmax и AUCτ, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапии Вифендом® в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вифенд® в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUCτ рифабутина на 195% и 331% соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с Вифендом®. В этом случае поддерживающую дозу Вифенда® следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). При одновременном лечении рифабутином и Вифендом® рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Cmax и AUCτ Вифенда® на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы Вифенда® не рекомендуется. Вифенд® повышает Cmax и AUCτ омепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении Вифенда® больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вифенд® может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

Оральные контрацептивы (субстраты CYP3A4): Одновременное назначение Вифенда® и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола однократно в сутки) у здоровых женщин приводило к повышению Cmax и AUC этинилэстрадиола (36% и 61% соответственно) и норэтистерона (15% и 53% соответственно). Cмакс  и AUC Вифенда® повышалась на 14% и 46% соответственно.  Другие дозы оральных контрацептивов, нежели 1 мг норэтистерона и 0.035 мг этинилэстрадиола, не изучены. Так как соотношение между норэтистероном и этинилэстрадиолом остается аналогичным при взаимодействии с Вифендом®, их контрацептивная активность возможно не меняется. Рекомендуется контроль побочных явлений, связанных с оральными контрацептивами при одновременном назначении.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCτ Вифенда®. Вифенд® существенно не влияет на Cmax, Сmin и AUCτ индинавира (800 мг 3 раза в сутки).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): Вифенд® может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм Вифенда®. В случае одновременного применения Вифенда® с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) (субстраты, ингибиторы CYP3A4 или CYP450): метаболизм Вифенда® может ингибироваться делавирдином. Метаболизм Вифенда® может индуцироваться невипарином. Вифенд® может также ингибировать метаболизм НИОТ. Пациенты должны тщательно контролироваться а предмет токсичности препаратов при одновременном назначении Вифенда® и НИОТ.

Фармацевтическая несовместимость

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий:

Инфузию Вифенда® не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными веществами, включая препараты для парентерального питания (например, Аминофузином 10 % Плюс). Однако, Вифенд® может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера.

4.2 % раствор натрия бикарбоната для внутривенной инфузии не совместим с Вифендом®, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями не известна.

Данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами за исключением перечисленных в разделе Инструкции по приготовлению раствора для инъекций.

Одновременно с введением Вифенда® не следует проводить инфузии препаратов крови и растворов электролитов.

 

Особые указания

Применение Вифенда® связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию Вифендом® (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями Вифенд® должен назначаться с осторожностью.

Гепатотоксичность. При лечении Вифендом® наблюдаются нечастые (0,1 – 1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночноклеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторирование функции печени. Во время лечения Вифендом® рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с Вифендом®, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелых больных, получающих Вифенд®, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности.

Мониторирование функции почек. Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточный уровень креатинина.

Инфузионные реакции. При внутривенном введении Вифенда® н

Развернуть